植入式生物医疗光电子器件与系统 
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1 引言
生命科学前沿问题的探索,以及先进医学诊断和治疗技术的开发,都离不开各种生物医疗工具的帮助。在当今飞速发展的信息微电子和光电子技术的推动下,可植入式的电子设备已经成为生物医疗工具的重要组成部分。从1958年第一部植入式人工心脏起搏器问世以来,植入式电子设备在生物医疗领域中发挥着越来越重要的作用,并向着功能更多、性能更优、体积更小、生物相容性更好的方向发展。已有大量植入式电子设备应用到临床治疗中,其中植入最多的设备有心脏起搏器、血糖测量仪、人工耳蜗等[1]。植入式电子设备因具有体积小且可植入等特点,可用于构建生物体与外部设备的接口,从而对植入点及周围部位实施声、电、光、化学等刺激,或是采集相应部位生物体产生的温度、应变、电位、荧光、血压、含氧量、化学组成等信息。
植入式电子设备基于各种不同的原理方法,其中光学方法对生物组织的副作用小,与电离辐射等方法相比,仪器成本相对较低[2]。使用光信号可以进行高灵敏度的测量,并且测得的输出信号强度与所测生理信号强度成比例。另外,生物医疗研究的核心目标之一是根据细胞活动过程来解释有机生命体的行为[3],而使用光信号可以对细胞或细胞群体进行特异性的定位和刺激,同时探索其时间动力学[4],从而揭示细胞的生理过程。早期的光学方法使用大型的光源和光检测设备,如激光器或大面积光源、光电倍增管或大体积电荷耦合器件(CCD)[5]。这些大型设备虽然精密且灵敏,但无法进行长期的连续的研究和应用。另一方面,为了实现实时诊断、感测及向深层组织的长期光传输[1],光学电子设备越来越多地被设计为可植入的形式,由此带来的挑战便是要消除柔软、曲线、不断发展的生物体组织与刚性、平面、物理静态的现代电子设备之间的严重的不匹配性[6],以及解决生物相容性的问题。近年来,新材料(如二维材料),微型化制造方法如微机电系统(MEMS)技术,以及生物封装技术等的发展使这些问题逐渐得到解决,植入式光电子设备被设计为各种体积小、集成度高、生物相容性好的创新结构。同时,基础生物医疗方法的进步也推动着植入式光电子设备的发展,如生物荧光技术、光遗传学技术。
2 概述
植入式光电子设备可由各种无源器件或有源器件构成,无源器件包括光波导等,可用于深处生物组织或其他植入设备与外部设备之间的光传输;有源器件包括发光二极管(LED)、激光二极管(LD)、光电探测器(PD)等,可用于生物组织深处直接的光激发和光检测。本文将介绍无源器件和有源器件的制造和集成方法,及其构成的植入式光电子设备在生物医疗研究中的各种应用。首先,从制造材料入手,介绍了由传统无机材料、柔性高分子材料、水凝胶材料及生物可降解材料制成的可植入光波导的制造方法及其在生物医疗中的应用。然后,以制造工艺的流程顺序为线索,介绍了构成植入式光电子设备的微型光电子器件的薄膜化工艺、分离集成工艺、柔性互联工艺及生物封装工艺。接下来,以分类的方式介绍了植入式光电子设备的能量传输方式,包括借助光纤或电缆的有线传输方式和自带电源供应或外场能量供应的无线传输方式。最后,介绍了学者们在生理信号检测、生物荧光探测与成像、光遗传学应用这三类具有巨大前景的研究中开发的植入式光电子设备。
3 植入式光波导器件
以光纤为代表的光波导器件,长期以来应用于通信、传感等领域,近年来在生物医学中的应用也不断得到拓展。考虑到实际生物应用和植入式器件对生物体的影响,学者们开发了新型柔性可拉伸、生物相容性和可降解的光波导器件,一方面实现了器件的灵活性,另一方面尽可能减轻了器件植入对生物体产生的副作用。此外,将导电、药物传送等功能与植入式光纤相结合,开发多功能光纤,为生命科学研究提供了更多选择。
3.1 传统光纤在生物医学中的应用
传统光纤一般由熔融石英或有机玻璃拉制而成,随着工艺不断完善,传统光纤的功率损耗不断减小(用于通信的石英光纤为0.2 dB/km左右)[18]。生物组织的折射率
传统光纤已经成为光遗传学研究的重要工具之一。光遗传学是近年来出现的一项生物技术,它利用特定波长的光与光敏蛋白相互作用,实现动物神经细胞快速、靶向性的控制,进而控制动物行为[20]。利用波长为473 nm的蓝光激发通道视紫红质(ChR2)蛋白,可使神经元处于兴奋状态;利用波长为590 nm的黄光刺激盐细菌视紫红质(NpHR)蛋白,可使神经元处于抑制状态。光遗传学技术为帕金森症等与神经离子通道相关的疾病提供了新的诊疗手段[20-21]。如
图 1. 植入式光电子设备的应用示意图。(a)光纤光遗传学[13];(b)光遗传学探针[14];(c)颅内荧光成像装置[15];(d)视网膜假体刺激器[16];(e)血管外血氧监测仪[17]
Fig. 1. Application schematic of implantable optoelectronic devices (a) Optogenetics with optical fiber[13]; (b) optogenetics probe[14]; (c) intracranial fluorescence imaging device[15]; (d) retinal prosthesis stimulator[16]; (e) extravascular oxygen monitor[17]
图 2. 石英光纤在生物医学中的应用与柔性高分子基多功能光纤。(a)用于光遗传学实验的石英光纤[22];(b)石英光纤植入小鼠脑部[23];(c)光纤植入特定脑区进行生物荧光记录的示意图[26];(d)生物荧光信号采集系统[26];(e)制备预制棒[30];(f)热拉伸工艺[32];(g)光纤截面[30];(h)光纤探针植入小鼠脑部[30];(i)光刺激引发的神经电位记录[7]
Fig. 2. Biomedical applications of silica fibers and multifunctional flexible polymer fibers. (a) Silica fibers for optogenetics experiments[22]; (b) mouse brain implanted with silica fibers[23]; (c) schematic of fiber implanted in specific brain sections for biological fluorescence photometry[26]; (d) biological fluorescence photometry system[26]; (e) fabrication of preforms[30]; (f) thermal drawing process[32]; (g) cross section of fiber[30]; (h) fiber probe implanted into mouse brain[30]; (i) electro
监测,为神经科学的研究提供了新的手段。钙离子作为第二信使,其浓度变化可以反映神经活动[25]。如
3.2 柔性高分子基多功能光纤
虽然石英光纤在动物实验中已经得到应用,但是由于它的刚度(直径220 μm时刚度约为2.4×105 N/m)很大且可以在生物体内长期稳定存在,因此石英光纤会对生物组织——尤其是脑组织造成损伤[27-29]。高分子材料往往较为柔软,一些高分子材料具有优良的透明度,适合作为植入式光纤材料。此外,多样化的高分子加工工艺为光纤的结构设计和功能复合提供了很好的条件。
美国麻省理工学院的Canales等[30]利用高分子制备植入式光纤,通过加入导电高分子并引入中空通道,将电学刺激和药物传送功能集成到光纤上,实现了对脊髓和脑部的光遗传学刺激和电生理信号采集[7,30-32]。同时,利用这种多功能光纤进行了“一步”光遗传学[7]等研究。相较于传统的光遗传学和电生理实验器件——石英光纤和金属电极,高分子材料的优势是生物相容性好,力学性质与组织的相近,对组织的损伤小,恢复速度快等。
这些研究工作的基础是利用热拉伸法制备的多功能光纤[30]。热拉伸法要求共同拉伸的材料具有相似的力学和热学性质,同时光纤的内外层材料需要有很好的光透过率,并且有折射率的差别。研究人员选择聚碳酸酯(PC)和环烯烃共聚物(COC)分别作为纤芯和包层材料,聚碳酸酯的弹性模量为2.38 GPa,玻璃化转变温度为145 ℃,折射率为1.58;环烯烃聚合物对应的三项数值分别为3.0 GPa,158 ℃和1.52,满足热拉伸法制备光纤的要求。
3.3 基于水凝胶材料的植入式光波导
水凝胶材料已经广泛用于组织工程中,作为一类常用的生物材料,它们同样可以作为植入式光波导器件的材料。
在光波导方面,学者们利用聚乙二醇二丙烯酸(PEGDA)水凝胶开发得到的器件,可以实现生物毒性检测和光遗传学刺激等功能[33]。
图 3. 水凝胶光波导与基于可降解生物材料的光学器件。(a)容纳细胞的导光水凝胶[33];(b)通过调控分子量优化光波导[33];(c)水凝胶植入(下)与未植入(上)小鼠背部的光散射情况对比示意图[33];(d)水凝胶光纤制备流程[34];(e)不同芯径的水凝胶光纤[34];(f)水凝胶光纤在空气(左)和猪肉切片(右)中的导光情况[34];(g)聚乳酸透明薄膜[35];(h)激光切割后的薄膜[35];(i)可降解聚乳酸光波导[35];(j)聚乳酸乙醇酸共聚物在生物组织中的降解[35];(k)蚕丝光波导[36];(l)磷酸钙生物玻璃光纤截面[37]
Fig. 3. Hydrogel optical waveguides and biodegradable optical devices. (a) Light-guiding hydrogel of encapsulating cells[33]; (b) optimizing waveguides by adjusting molar weights[33]; (c) schematic of comparing between light-scattering profiles at mouse back with (top) and without (bottom) hydrogel implant[33]; (d) fabrication steps of hydrogel fibers[34]; (e) hydrogel fibers with different core sizes[34]; (f) light guidance of hydrogel fiber in air (left) and porcine slices (right)[34]; (g) transparent
先对不同浓度、不同分子量的PEGDA水凝胶进行光学表征,得到了光学、力学综合性质最优的水凝胶材料,如
在光纤方面,学者们利用聚乙二醇(PEG)水凝胶和海藻酸钙水凝胶折射率的差别,已制备出阶跃式植入式光纤[34]。PEG水凝胶作为纤芯材料,其折射率为1.46左右;而海藻酸钠水凝胶的浓度很低,其折射率与水的接近(约1.34),因此将其作为光纤的包层,为光的传播提供全反射层。
此外,Guo等[38-39]还开发了可拉伸的水凝胶光纤、用于检测葡萄糖浓度的水凝胶光纤等基于水凝胶材料体系的柔性光纤。
3.4 生物可降解的光波导器件
近年来,生物可降解材料与器件不断发展。以药物传递、生物支架为代表的可降解结构性器件发展迅速[40-41],还出现了以硅基半导体为主的可降解植入式功能器件[42-43]。种类多样的可降解材料——包括合成高分子、天然生物材料、无机材料等,为可降解光波导器件的制备和发展提供了多样化的选择。
聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)等合成高分子材料,可以被用来制备光波导器件[35]。如
以天然蚕丝、纤维素为代表的天然生物材料,也是制备植入式光学器件的重要选择。通过注射成型的方法,可以制备
基于无机材料的生物可降解光纤,以磷酸钙作为主要成分,先利用熔融冷却法形成吸光度很低的玻璃态,再利用热拉伸法制备得到光纤[37]。
3.5 小 结
第三节主要介绍了植入式光波导器件的开发和潜在应用。利用生物材料制备功能更加多样化(集成光学、电学和药物传输功能,生物相容性更好和可降解)的植入型光学器件,引起了光电子、材料和生物医学等众多领域的关注。随着光学技术在生物医疗中的应用不断拓展,新型植入式光波导器件将会迎来更加广阔的发展空间。
4 植入式有源光电器件
第三节较为完整地介绍了植入式无源光波导器件的制造与应用,而对于有源的半导体光电子器件,可通过薄膜化的制造方式及柔性化的集成方式来实现植入式电子设备。薄膜材料具有厚度薄、弯曲刚度低、界面应力小等优点,容易实现组装、堆叠等块状材料不能实现的异质集成。因此,半导体薄膜材料为柔性可拉伸设备的发展奠定了基础。光电器件常用的材料包括硅、三五族半导体材料氮化镓、砷化镓等。不同材料的薄膜工艺不尽相同。
半导体材料硅常用的剥离方法是使用氢氟酸溶液腐蚀商用绝缘体硅片(SOI)基底的中间二氧化硅薄层[46],如
三五族氮化镓材料是制备高效蓝光LED的常用材料,其常规衬底是蓝宝石,因此制备成本很高。另外,为了得到能与柔性衬底结合的氮化镓薄膜材料,常采用激光剥离技术使中间的GaN牺牲层在高温下分解[48]。
像砷化镓这样的化合物半导体具有直接的带隙结构,且其电子流动速率高[51],在许多应用上比硅材料更有优势。选用砷化铝为牺牲层,以氢氟酸溶液选择性腐蚀牺牲层[52],即可得到砷化镓薄膜。
图 4. 光电子器件薄膜材料的制备。(a)用SOI方法剥离得到的硅薄膜[46];(b)将多层堆叠的(111)硅晶片选择性刻蚀出大量硅微带结构的步骤示意图[47];(c)从蓝宝石上制得氮化镓薄膜材料的激光剥离方法示意图[48];(d)各向异性刻蚀硅材料制备氮化镓薄膜材料[49];(e)以砷化铝材料为牺牲层制备砷化镓薄膜材料的方法示意图[52];(f)硅类探测器[9];(g)硅类太阳能电池[55];(h)基于氮化镓的蓝光LED[8];(i)红光薄膜LED[56];(j)砷化镓太阳能电池[57];(k)硅上制备得到的砷化镓激光器[58];(l)转印技术示意图[59];(m)剥离器件时的保护锚结构[60]
Fig. 4. Fabrication of thin films for optoelectronic devices. (a) Silicon thin film obtained by method of SOI stripping[46]; (b) schematic of steps for selective fabricating bulk quantities of silicon micro-nanoribbons in multilayer stacked Si(111) wafer[47]; (c) schematic of laser lifting off of GaN thin films from sapphire[48]; (d) anisotropic etching of silicon to fabricate GaN thin film[49]; (e) schematic of method for preparing gallium arsenide by using aluminum arsenide as sacrificial layer[52]; (
以上分别介绍了硅、氮化镓和砷化镓三种常用半导体材料的薄膜工艺,这些工艺为柔性电子的发展奠定了基础。利用这些薄膜材料,可制备多种光电薄膜器件,例如LED、光电探测器、激光器等。
硅的应用最广泛,利用SOI基底或者各向异性刻蚀技术得到的硅薄膜或硅条带不仅可以用于制备高性能可拉伸的逻辑门电路[53]、互补金属氧化物半导体(CMOS)电路[54],也可以制备
利用氮化镓材料可以在蓝宝石衬底或硅衬底上制备微型薄膜蓝光LED[48-49],由于其足够小而薄,并且保持了良好的光电性能,可以将其作为光刺激器完全植入到生物大脑中[8],如
基于砷化镓材料的半导体器件也有很多不同的应用,例如砷化镓基金属半导体场效应晶体管和逻辑门、近红外成像器件[52]、红光LED、硅基激光器及光伏电池等,
微型超薄的光电子器件为柔性系统奠定了基础,而系统的科学集成需要可靠的技术把薄膜材料和器件集成到可测试的结构和设备中,这也是工程应用的需要。Langumir-Blodgett技术可以通过控制薄膜的沉底将其集成为一层或者多层结构[61]。这种方法可以通过图案化功能性表面、控制流体流动、网孔大小和形状的匹配等形式来控制薄膜材料的位置,以制备集成电路。然而这些引导自组装本质上的随机性限制了产率和放置精度。相比之下,具有可控制接口的纳米薄膜可以单纯地用确定性的技术操纵,在位置、方向、布局上具有极高的精确度,这种能力是集成柔性电子等应用所必不可少的。目前,最先进的方式是利用柔软的弹性图章来操作薄膜的转印技术[59],其利用弹性图章的“快取慢放”原则实现了常温下的异构集成。如
设计中增加的另外一个重要功能是保护锚策略,如
半导体材料的薄膜工艺将传统器件从坚硬衬底上剥离,转印技术将剥离的薄膜电子器件转移到柔性衬底上,这两种技术为柔性电子系统的实现奠定了基础。而实现衬底上器件的柔性互联、保证器件的柔韧性和延展性也非常重要,例如电子皮肤通过柔性互联能在与人体贴合变形时仍保持足够高的稳定性等,凸显了柔性可拉伸互联的重要性。
柔性可拉伸的互联方式多种多样,Khang等[62]将硅薄膜转移到预拉伸的聚二甲基硅氧烷(PDMS)衬底上,释放后,硅在PDMS表面形成波浪形状,如
波浪形柔性系统的提出,衍生出更多优化的能承受更多变形的结构设计,其中一种设计是将一维波浪结构优化为二维波浪结构,形成人字图形[63]。如
为了减小施加载荷对半导体材料性能的影响,学者们提出了柔性“桥式结构”[64],如
图 5. 柔性互联及其在生物领域的应用。(a)一维(左图)[62]和二维(右图)[63]“波浪状”的硅薄膜结构;(b)“桥式结构”的柔性电子结构[64];(c)蛇形互联结构[65];(d)弹性基板上阵列排布的凸起小岛[66-67];(e)马蹄状蛇形曲线的二维分形布局[68];(f)转印到乙烯基手套指尖区域的蛇形金属互联的红光LED阵列[69];(g)半球形的基于单晶硅光电探测器的电子眼摄像头[9];(h)具有近场通讯能力的设备柔软地贴合在皮肤表面[70];(i)安装在猫大脑的电极阵列图像[71];(j)典型的三维多功能皮肤膜图像集成在离体灌流的兔心[72]
Fig. 5. Flexible interconnect andits applications in biology. (a) One-dimensional (left)[62] and two-dimensional (right)[63] "wave-shaped" silicon thin films; (b) flexible electronic structure with "bridge structure"[64]; (c) serpentine interconnect structure[65]; (d) raised islands arranged on elastic substrate[66-67]; (e) two-dimensional fractal layout of U-shaped serpentine curves[68]; (f) red LED array with serpentine metal bridges transfer printed on fingertip region of vinyl glove[69]; (g) hemisph
为了进一步提高“桥式结构”的载荷能力,学者们提出将器件之间的直线互联修改为弯曲的蛇形[65],如
以上各种优良的柔性互联结构,提高了柔性电子承载拉伸、弯曲、扭转等变形力的能力,但是它们都基于三维空间结构,很难与接触表面完全共形接触,从而限制了其在生物医学系统中的应用。二维的超薄蛇形互联结构[68]克服了上述缺点,为柔性电子开拓了更广阔的应用空间。但是,蛇形互联只可以单方向拉伸,极大限制了超薄柔性系统的应用。而曲线的分形布局结构[68]具有更多优势,其曲线类型多种多样,包括直线、循环和树枝状网络分布等,这些结构适用于各种拉伸装置,其中皮亚诺几何结构提供了一个紧凑的拉伸布局。为了进一步提高这些导线的载荷能力,用弧线代替皮亚诺结构中的尖角,如
为了保护关键结构,提高电子器件的稳定性,通常在制备的器件表面旋涂一层1.5 μm厚的聚酰亚胺作为封装层[59]。对于植入动物体内的柔性系统,杨氏模量低、生物相容性好的PDMS是优良的封装材料[62]。而对于可降解[69]的柔性电子器件,需要几层不同的封装来控制溶解速率,例如蚕丝、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)和胶原膜封装等。
上述内容对用于制备柔性电子系统的半导体材料薄膜结构的制备、转印、柔性互联这三大工艺方法进行了总结,并概括了常用的封装方法。经过以上步骤制备的柔性电子系统具有广泛的实用价值,不仅可以制备各种颜色的可拉伸LED显示屏[52]及柔性太阳能电池[66],还可以完全贴合在乙烯手套上[70],增加手套的灵敏度,如
5 植入式器件的能量供应
第四节介绍了应用于植入式光电子设备的半导体器件的微型化和柔性化方法,接下来则需要考虑对植入式器件进行能量供应,以对生物体正常生理活动的影响最小为优。现已实现的供能方式包括光纤电缆等有线方式,以及无辐射场耦合、不同波段电磁辐射等无线方式。总体来说,对植入式器件与外界能量传输方式的优化可以从采用新兴能源供能、减小能量耗散、提高传输质量等方面进行。
5.1 有线传输方式
有线传输常以光纤、光纤束或导线束为载体,信息的传输不易受周围环境干扰,能量向环境中的耗散较小,但传输线对生物体的正常生理活动会产生一定的影响,这种影响很难量化估计,因此难以从测得的实验结果中有效剔除,造成了一定的误差。目前的挑战主要包括使光能传输到较深处的生物组织[74],并将多点多类型的光源刺激与电生理信号记录、组织图像信息捕获等相结合。
较早采用的能量供应方式是光纤,直接将光纤植入脑组织或脊髓等位置,使光线出射截面对准相应脑组织,光纤的另一端连接光控发生器,完成光刺激过程,同时利用仪器测量相应部位的脑电、肌电、荧光等信号[13,75-76]。采用灵活的驱动器代替单通道插管,可以植入光纤阵列[77],在光纤特定部位包覆金属膜,从不同角度给光以改变导模的波矢横向分量,进而实现单根光纤的多点光刺激[78]。
在刺激生物体使其产生行为的过程中,不仅需要对刺激进行调控,对神经元的行为及相应信息的记录也十分重要。有效的记录要求足够高的空间分辨率以保证图像清晰,以及足够高的时间分辨率以捕捉神经元的活动[79]。空间分辨率依赖于显微镜的作用原理,双光子显微镜具有较高的分辨率;为捕捉神经元活动,可以将生物体固定于测量平台或将探测器件固定于生物体相应部位。
现已开发出一些生物脑部的图像显微系统,尺寸较小、质量较轻,对细胞图像的采集频率也已基本达到生物实验的要求[3,80],如
5.2 无线传输方式
利用无线方式可以辅助实现光遗传学中生物体神经元的光敏性状。一般神经元非光敏感,因此进行光刺激前需采用遗传学技术使神经元变得对光敏感,除了侵入式的将含光敏基因的病毒注射入相应部位和非侵入式的直接对生物体的基因进行修饰使之产生相应光敏蛋白外,还可利用聚焦超声(FUS),通过静脉注射将内含有光敏基因片段载体的脂质微壳导入血液循环,如
图 6. 能量传输装置图(一)。(a)(b)生物脑部图像显微系统[3,80],比例尺分别为5 mm和1 cm; (c)(d)微型化高分辨率双光子脑成像系统[82];(e)FUS实现光遗传学病毒导入的示意图[83];(f)(g)利用太阳能电池进行供电的器件示意图[89];(h)可完全降解的金属材料电池结构图[90];(i)新型生物电池的工作原理示意图[91]
Fig. 6. Devices 1 for energy transmission. (a)(b) Microscopy system of biological brain imaging[3,80] with scale of 5 mm and 1 cm, respectively; (c)(d) miniaturized high-resolution two-photon brain imaging system[82]; (e) schematic of achieving optogenetics virus import by FUS[83]; (f)(g) schematic of devices using solar cells for power supply[89]; (h) structural diagram of fully degradable metal battery[90]; (i) schematic of working principle of new-type bio-battery[91]
相应区域血脑屏障的暂时性突破。由于暂时改变了内皮细胞间原有的紧密贴合,载体可被导入脑部[83-84]。
无线方式不仅可以辅助实现“遗传”,在能量传输方面也起到了重要作用。
无线能量传输方式主要有两种,一种是利用植入式器件的自带电源(电池等)供电;另一种是植入式器件本身不带电源,而是通过无线接收空间中的电场、磁场或电磁场能量,这种能量传输方式类似于无线充电方式。二者的区别在于前者的能量收发同步,而后者在接收端增加了能量收集装置。将植入式器件从空间中接收能量的方式分为无辐射耦合传输方式和辐射场耦合传输方式,前者又可分为线圈耦合、电容耦合和磁共振耦合三类方式,后者又可分为定向射频(RF)能量传递方式和非定向RF能量传递方式[85]。
下面将对两种无线能量传输方式分别进行介绍。
5.2.1 自带电源能量供给
直接在接收端上连接电源可以实现自供电,常规电源包括电池、超级电容等。超级电容的储能为物理过程,功率特性较好,可实现大电流快速充放电,充放电次数较多[86];电池储能为化学反应过程,能量密度较高。现多用电池为植入式器件供电,电池以尺寸小容量大为优。采用可充电聚合物锂电池可实现对红外接收端的能量控制[87];此外,还可以采用纸电池等轻薄材料进行供电,其工作电压可达3 V,容量约为20 mAh[88](1 A·h=3.6 kC)。
利用太阳能电池进行供电,不需更换电池或对电池进行充电,如
使用金属材料Mg、W、Fe、Mo等作为正负极,利用生物组织液作为电解液,制备成可完全降解的一次性原电池,如
新型生物电池对生物体的损害小,如果其电压和能量密度可以达到要求,将是一种良好的能源。生物电池可用葡萄糖等糖类和相应嗜糖酶为阳极,以普鲁士蓝、胆红素等为阴极,以碳纸为隔离材料[91]。利用血液中糖分发电制成的燃料电池可直接从生物体中获取能量,如
除外加电源外,还可采用生物自身热能、机械能发电以对植入式器件进行供能,主要包括热电和压电两种方式,可分别实现生物体热能和机械能向电能的转化。Strasser等[94]利用多晶硅衬底上的热释电材料获取热能,该方法易于与电子电路集成,可获得微瓦级能量,如
利用生物体的自身能量发电可以解决供电量不足等问题,但目前获取的生物体能量多转换为电压,通过导线引出,导线可能过长,也可能对生物体组织造成损害。另外,利用生物体不同部位发电的原理不同,其产生的电压信号也存在差异,对信号进行处理并应用也是较大的挑战。
5.2.2 外场能量供给
本小节对无辐射耦合传输方式(电感耦合、电容耦合和磁共振耦合)和辐射场耦合传输方式(定向RF能量传递和非定向RF能量传递)进行了详细说明。
部分可植入式器件采用线圈耦合的方式供能,生物体必须位于相应的能量供应区域才可进行能量接收,能量供应平台在一定程度上会对生物体的活动造成限制,如
也有部分可植入式器件采用电容耦合的方式进行能量传输,Park等[98-100]深入研究了利用柔性绕制的导线接收电磁波能量或实现通信功能,详细分析了线圈导线的绕制方式对信号接收的影响,蜿蜒绕制的导线单元等效为电容,如
此外,还可以采用磁共振耦合的方式供能,比如线圈与电容相连接可起到调节共振频率的作用,当接收频率调节到合适值时,可以实现对不同频率电磁波的接收;线圈的共振频率一般在兆赫兹量级,Shin等[102]采用这种方式实现了对不同颜色LED的控制,线圈的谐振频率为13.56 MHz,后接电容进行阻抗匹配,利用肖特基二极管进行整流,为LED提供合适的电流。采用磁共振耦合供能方式比直接采用电容耦合具有更远的工作距离,其能量利用效率比RF辐射方式的高。采用磁共振耦合方式时,线圈的品质因数应尽量高。
Assawaworrarit等[103]对通过线圈耦合接收能量的方式进行了理论分析,在收发端共振频率接近的前提下,利用不同于以往的分析方法,构建了时间反演对称系统,源端的非线性饱和增益由源振荡所含的能量决定,利用激光理论求稳态解并进行了相关分析;提出了在1 m范围无损耗传输能量的方案,并进行了实验验证,其实现关键在于源端添加的增益饱和模块,该模块由电压放大器和反馈电阻构成,确保了电路工作在饱和状态。在接收端负载为LED的情况下,不同于传统电路,当该系统在源端和接收端距离为1 m以内时,可以保证亮度恒定不变,整个系统的效率与运放效率和传输效率的乘积成正比,并可以通过减小寄生电容进一步提高系统效率。
定向RF能量传递方式需要确定接收端位置以进行定向能量辐射[85],而器件植入生物体后会跟随生物体运动,该种方式很难对准接收端位置,因此较少采用。
此外,还可以采用非定向的RF方式进行能量传递,在文献[
89]中,与植入式器件相连的部分利用天线接收RF信号,进而通过匹配电路处理,驱动4个微型蓝光LED发光,实现了对神经元的光刺激,如
图 7. 能量传输装置图(二)。(a)热电器件工作原理的示意图[94];(b)从心脏获取能量的压电器件工作原理示意图[95];(c)从皮肤获取能量压电器件的形变示意图[96];(d)线圈耦合装置示意图[97];(e)电容耦合接收端结构示意图[98];(f)电容耦合装置照片[98];(g)利用太阳能电池进行供电的器件示意图[89];(h)非定向的RF能量传输装置[89];(i)neuron dust示意图[101];(j)利用超声传递信息能量装置的结构图[101]
Fig. 7. Devices 2 for energy transmission. (a) Schematic of working principle of thermoelectric device[94]; (b) schematic of working principle of piezoelectric device getting energy from heart[95]; (c) schematic of deformation of piezoelectric devices getting energy from skin[96]; (d) schematic of coil coupling device[97]; (e) structural diagram of capacitive coupling receiver[98]; (f) photograph of capacitive coupling device[98]; (g) schematic of device using solar cells for power supply[89]; (h) photo
常用的无线充电方式包括气(Qi)、无线充电联盟(WPC)、电力事务联盟(PMA)和无线能源联盟(A4WP)等[85],主要利用电磁感应、无线电波及共振原理。但其属于近场作用,工作距离较短,生物体正常活动时很难保证作用距离,因此目前利用这些无线充电方式对植入式器件进行充电并没有优势。
采用超声进行能量的传输与生物体信息的反馈也是一种方式,超声波在水中的波速小于光速,因此同频率的超声波波长比光的更短,超声波比无线电波具有更高的空间分辨率,神经尘粒则通过接收和反馈超声信号实现其附着组织的肌电信号与神经电信号的探测[101],如
部分装置采用更高频率辐射来传输能量,如采用红外进行能量传输[87],对3个LED进行控制,接收端采用电池供电,通过将接收信号进行转化实现对LED点亮时间、脉冲频率及脉宽的控制。由于一些射频芯片可以工作在相应频段,因此可以利用该类芯片控制LED的发光以及进行数据读取等操作[104]。
部分装置的能量接收采用多种方式的结合,通过不同的方式进行能量和光刺激信号的传输。Wentz等[105]通过带有接收天线的能量模块接收下方无线能量传输平台供给的能量,该部分与整流和限压电路结合在一起,构成能量模块;无线信号由电脑端发射,并由无线晶片组构成的无线电模块接收。
5.3 信息传递方式对比
将前述各种信息能量传递方式的作用原理、性能参数等进行对比总结,见
表 1. 能量信息传输方式汇总表
Table 1. Summary of transmission modes for energy and information
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6 植入式光电子设备的应用
第四、五节介绍了用于植入式设备的微型光电子器件的制造、集成、互联、封装以及能量传输的各种方法。完成这些任务后,植入式设备已基本成型,学者们可以将这些设备用于各种生物医疗应用中,如生理信号检测、生物荧光探测与成像、光遗传学应用等。本节将主要从这三个方面介绍植入式光电子设备的应用。
6.1 生理信号检测
进入21世纪,高血糖、高血压等慢性疾病对现代人类健康和生活质量的影响越来越严重。这些疾病的诊断和治疗要求实现对血糖、血压等生理信号的精确检测,可以借助植入式光电子器件来实现。
6.1.1 血糖检测
血糖的检测是当前生物医疗领域最重要的任务之一。一方面,大量血液检查与之相关[106]。另一方面,全球已有几亿人患上了糖尿病[107],检测血糖成为患者生活的必要行为。目前,大部分植入式葡萄糖传感器使用电化学感测方案,利用酶如葡萄糖氧化酶(GOD)或葡萄糖脱氢酶(GDH)[108-111],通过酶催化反应检测葡萄糖。这种电化学方法最成熟[106],但也有缺点,如在体内不够稳定,在低葡萄糖浓度中准确性差,并且这些酶的活性是氧依赖性的[112]。而光学方法可能成为有效的替代方法,并且能够减少植入部位结垢和炎症的发生[113]。体内葡萄糖感测的光学方法主要有吸收光谱法和荧光检测法。
已有一些通过测量吸收光谱来计算血糖浓度的方法[114-118],但大都是在体外使用复杂的光谱测量和数据处理系统进行检测。Animas公司在先前的报道中介绍了基于近红外吸收光谱测量血糖的完全植入式葡萄糖传感器[119]。如
基于荧光的葡萄糖检测方法已经取得了很多研究成果[106,121-123],但大多数的研究重点是基于体内的荧光产生物质,而在体外使用大面积光源或激光进行照射,用复杂的光学系统检测荧光。体内荧光葡萄糖检测法通常检测间质液中的葡萄糖,其与血糖具有良好的相关性[124]。用于荧光产生的荧光蛋白和用于长期植入的荧光生物传感器的小型电子平台可检测葡萄糖浓度等生理参数[125]。如
这里介绍了几种基于吸收光谱法或荧光检测法的植入式光学葡萄糖传感器,可以发现,阻碍传感器微型化的主要因素是复杂的光发射和光接收器件以及信号处理系统。另外,传感器应用的光学方法或光学物质也影响着传感器的尺寸,简化的光学方法和使用方便的光学物质同样可以促进传感器的微型化。糖尿病治疗的最终解决方案是人造胰腺-闭环系统,其由可连续检测的葡萄糖传感器、胰岛素泵和通信链路组成,允许传感器控制泵的胰岛素输送[119]。由微型光电子器件制成的植入式葡萄糖传感器的研发有望推动这种治疗系统的实现。
6.1.2 血压检测
高血压是困扰现代人类的又一大健康问题,预计到2025年,全球可能会有15.6亿人受到高血压的负面影响[128]。长期连续的血压检测非常必要[129]。血压测量最常见的方法是通过使用外部袖带或通过基于导管的系统来测量,但这些方法不允许长期连续测量,并且非侵入性的血压测量通常比侵入性方法更不准确和不稳定,而植入式血压传感器不会阻碍受试者的自由运动并且可以实现连续的血压测量[130]。植入式血压传感器大多基于微型的压力传感器,可分为血管内和血管外配置,但血管内传感器可能增加血栓形成的风险,而血管外系统通常需要对动脉施加压力,导致血流变形和不可预测的影响[131]。光学方法可以避免这些问题,测量血压的光学方法主要利用脉搏传播时间(PTT)与血压之间的相关性。
1955年,Thomas[132]首先描述了通过PTT测定血压的方法,PTT通常定义为心血管系统中两个连续位置的动脉脉搏波到达的时间差。作为心室收缩指标的心电图(ECG)中的
在研究中发现,PPG信号不是必须在血管附近测量,由于PPG信号的振幅随着组织灌注而改变,但形状保持不变[133],因此可以在皮下组织中测量,减轻植入带来的风险。首次从皮下测量PPG信号的植入式光学血压传感器[134]如
目前的植入式光学血压传感器基本都通过PPG的测量来检测血压,进一步的微型化及测量精度的提高将成为未来主要的研究任务,而新的光学方法的研究也是必要的,这些将彻底改变植入式血压传感器的结构。
6.1.3 血氧检测
血液中的氧含量也与生理状况密切相关。检测血氧的先进装置一般为放置在患者皮肤上的脉搏型探针,但它们受到外部干扰的严重影响[136]。检测血氧的光学方法与葡萄糖的类似,一般是基于吸收光谱的方法,使用Beer Lambert定律计算血氧浓度。可以使用特殊制造的生物相容性光纤来测量血氧浓度[34],将光纤植入小鼠体内传递560 nm和640 nm的激发光并收集组织的散射光,利用两种波长下的吸光度计算相对的氧化和脱氧血红蛋白浓度。这种方法较为粗略,使用微型光电子器件制成的植入式传感器能进行更精确的测量。除了植入式
图 8. (a) Animas公司开发的基于近红外吸收光谱测量血糖的植入式光学传感器示意图 [119];(b)高精度、高灵敏度的近红外光学血糖测量植入物的设计框图[120];(c)长期植入式荧光生物传感器的小型化电子平台植入动物时的照片,插图:植入式电子平台的结构图[120];(d)可用于植入式荧光葡萄糖传感器的葡萄糖反应性荧光水凝胶,插图:葡萄糖荧光水凝胶的示意图[126];(e)使用葡萄糖荧光水凝胶的植入式光电葡萄糖传感器植入小鼠耳朵的照片,插图:传感器的结构图[127];(f) PTT的定义图[131];(g)两个径向相对的血管外光学血压传感器安装在家猪动脉上的照片,插图:传感器的照片[131];(h)皮下测量PPG信号的两种植入式传感器[134-135];(i)血管外光学血氧传感器安装在家猪颈动脉上的照片,插图:传感器的概念图[17]
Fig. 8. (a) Schematic of implantable optical sensor developed by Animas for blood glucose measurement based on near-infrared absorption spectrum[119]; (b) design block diagram of implantable near-infrared optical device for blood glucose measurement with high precision and high sensitivity[120]; (c) photograph of miniature electronic platform for long-term implantable fluorescent biosensor, implanted in animals, inset: structural diagram of implantable electronic platform[125]; (d) glucose reactive fluo
的血压传感器,血氧的测量也可以使用一种固定在血管上的血氧传感器[17]。如
6.2 生物荧光探测与成像
在过去几十年的研究中,生物荧光探测与成像的方法帮助人们在一定程度上理解了生物体的组成结构和生理过程。小到各种生物分子,大到各种器官,都可以用荧光物质进行标记,然后用配套的光激发和光检测装置进行探测或成像。用于生物荧光探测与成像的方法也有很多种,其中较早开始应用的是通过从生物体内提取组织切片来进行探测与成像,或者以液体环境中的细胞为对象[137],这种方法虽然可以很精确,但无法对活体进行研究。第二种方法可以使用系留的麻醉动物,通过体表开启的光学窗口以及外部的大型光源和复杂光学系统进行探测与成像[138-143],能够得到高质量的结果,但无法长时间和在自由移动的动物中进行研究;也可以使用光纤进行光的传送和检测[144-146]或者将光学系统小型化并制成携带式设备[3,80-81],但光纤的弯曲刚度和携带式设备较大的重量又会对动物的运动产生阻碍;另外,还可以使用体表皮肤接近式的小型设备[2,147],其问题是成像深度浅。这些方法的共同特点是实际光源和检测器都处于动物体外。第三种方法是使用微型光电子器件制成的植入式设备,该设备体积小且重量轻,可以在自由移动的动物中进行组织深处的荧光探测或成像,并且能够同时使用多个这样的设备进行多次植入以有效观测生理过程[10]。
植入式荧光设备需要用微型化的光检测器来取代复杂的光学系统,对于荧光探测,可以使用光电二极管。一种专用于检测荧光染料Cy5.5的优化植入式荧光探测器[148]如
对于荧光成像,可以使用CMOS图像传感器代替外部成像系统。CMOS图像传感器是一种以微小像素阵列为主体的成像装置,其中的每个像素可以输出模拟电压,该传感器在葡萄糖传感器中也被用到。Tokuda等[149-150]多年来致力于基于CMOS图像传感器的植入式设备的开发,并对CMOS图像传感器的设计开发和功能应用作了详细说明。他们主要开发植入式的荧光成像装置,如深部脑荧光成像装置[151]。如
图 9. (a)使用VCSEL为激发源的可植入生物荧光探测器的照片,插图展示了荧光探测器的内部结构[148];(b)使用CMOS ROIC的精确可植入生物荧光探测器植入自由移动的小鼠的照片,插图:传感器的内部结构照片以及外观照片[4];(c)利用CMOS图像传感器的深部脑荧光成像装置植入小鼠脑的海马体内的照片,插图:柄状成像装置的照片[151];(d)脑组织外照射方法与脑表面/脑深部成像。插图:包含CMOS图像传感器的可植入成像装置[152];(e)插图:平面型可植入荧光成像装置的照片,左图:两个成像装置放置在小鼠视觉皮层两侧的照片,右图:由小鼠携带的双重成像系统[15];(f)针型可植入荧光成像装置插入深部脑组织的示意图,插图:针型成像装置的照片及结构图[153];(g)左图:可在脑中多区域成像的可植入荧光成像装置照片,右图:将成像装置植入小鼠脑中的照片,示意图显示了成像装置内8个CMOS图像传感器在脑中的分布[154];(h)包含CMOS图像传感器及两种颜色LED的多功能可植入平台[155]
Fig. 9. (a) Photograph of implantable bio-luminescence detector using VCSEL as excitation source, inset: internal structure of fluorescence detector[148]; (b) photograph of implantable bio-luminescence detectors using CMOS ROIC, implanted in free-moving mouse, inset: internal structure and appearance of sensor[4]; (c) photograph of deep brain fluorescence imaging device using CMOS image sensor, implanted in hippocampus of mouse brain, inset: photograph of shank imaging device[151]; (d) method of brain e
所示[155],将CMOS图像传感器,用于荧光激发的8个绿色LED,以及用于局部光刺激的3个蓝色LED集成在一个装置中,通过一步植入手术即可进行多种实验研究。
使用微型光电子器件制成的植入式荧光探测或成像装置,以其微型化和方便植入的特点实现了更多生物体结构功能的研究方式,但是这牺牲了探测的灵敏度和成像的质量。性能更优良的微型光学装置的开发,以及精密复杂的光学系统的微型化,可能是植入式荧光探测和成像装置优化和实用化的两大途径。基于荧光的方法能够在不破坏组织的前提下实现高时空分辨率的观察和分析,使得植入式荧光设备的开发具有巨大的前景。
6.3 光遗传学应用
理解大脑的结构功能并设法加以控制,是生物医学研究领域中的一大挑战。基于穿透或表面安装电极的电刺激技术是用来刺激神经元以确定其功能的最传统手段[156]。但电刺激无法有效地实现神经元的特异性兴奋和抑制[157],且其混合热效应等不利因素会对组织健康产生影响[158],而实现神经元的特异性兴奋和抑制对于神经系统复杂功能的研究至关重要,光遗传学这种新兴的研究方法能够满足这一要求。基于基因工程的光遗传学方法在神经元中引入光敏通道蛋白,通过光照实现高度靶向和精确控制的神经元刺激[159]。
在光遗传学研究中,用于精确光传送的光源是关键组成部分之一。较早的光遗传学研究使用光纤系统向神经元传送光。“光遗传学之父”Deisseroth及其同事在研究中使用了一种基于光纤的光学神经接口[13],如
更为先进的是将光源LED也植入脑组织中,对目标神经元直接传送光辐照,如将光刺激和电记录结合的光遗传学神经探针[14]。如
以上两种光遗传学神经探针通过柔软的电缆与外部设备连接,对受试动物的自由运动几乎没有影响,但完全无线的操作方式仍然是更为理想的。一种可无线操作的多功能探针[8]如
在光遗传学研究中,有时需要同时对多个位置进行光的传送,有一些特殊设计的光刺激器可以满足这样的需求,例如一种基于CMOS图像传感器的提供平面可寻址局部光刺激的可植入光遗传学平台[163],如
用于光遗传学研究的植入式光刺激器在高性能和多功能两个方面都得到了发展和改进。最近的一项研究展示了一种具有完整闭环系统的光遗传学应用[165]。如
值得一提的是,电刺激方法虽然有一些缺点,但已经发展得较为成熟,而植入式的光电子器件也可以用于电刺激方法中,如视网膜假体应用。一些失明症状是由于视网膜中的感光细胞坏死,而视网膜内层的神经元可能是正常的,视网膜假体方法通过电刺激内层的神经元实现视力的恢复[166],使用的植入式光电子器件还能起到代替感光细胞的作用。例如一种基于CMOS微芯片的植入式刺激器[16],如
6.4 小 结
第六节介绍了学者们使用微型光电子器件,在生理信号检测、生物荧光探测与成像、光遗传学应用三类研究中开发的各有特点的植入式设备。在光遗传学应用中,微型光电子器件已经成为主要的结构部件;凭借着小体积和光学原理的优势,随着制造技术的进步,微型光电子器件也将在其他生物医疗领域中发挥更重要的作用。
7 展望
尽管植入式光电子设备的开发已经取得了很多突破性进展,但技术挑战仍然是众多的,任意一种不合理的技术都有可能导致设备效率低下或功能错误,甚至引起组织的炎症或毒性反应[113]。并且,目前大多数的植入式光电子设备还局限于动物研究,人类临床应用设备的开发还处于起步阶段。
微型化仍然是长期的追求之一 [167]。当前,许多功能无法借助植入式光电子设备在生物体内实现,而已经实现的功能往往又以光学性能的牺牲为代价,这种矛盾主要还是源于尺寸的限制。微型化技术将会突破这种限制,在目前看来体积庞大的复杂精密系统在未来完全有可能以微型设备的形式被植入体内。
在微型化进程中已经取得重大突破的是半导体电子器件,如微型LED和微型PD,除了极小的体积,还具有寿命长、稳定性好等特点。目前,用于体内植入应用的大多数是无机半导体器件[1],而满足了可持续发展要求的有机半导体器件也渐渐引起了人们的关注[168]。相比于无机半导体器件通过特殊的组装方法制成柔性可拉伸的形式,有机半导体器件本身就具有这种属性,故也具有用于植入式光电子设备的开发潜力。但是,有机半导体器件对水和氧非常敏感,并且非相容性有机组分的泄漏可能对组织产生潜在的毒性[169],故有机半导体器件通常用在可穿戴设备中[170],很少植入体内。这些问题的解决将主要寄托于材料科学的发展。
图 10. (a)较早的光遗传学研究中使用的插管导向器的光纤导光系统的示意图[13];(b)采用光纤-LED耦合结构的可植入光遗传学刺激器将光纤部分植入小鼠脑中的照片,插图:光刺激器的各部分结构图及整体结构图[161];(c)LED光源与微电极集成的神经探针插入脑组织的示意图,插图:探针的扫描电镜(SEM)图,比例尺400 μm[14];(d)高时空分辨率的光刺激和电记录结合的综合神经探针的显微照片,比例尺70 μm,插图:(上)探针单个柄尖端的结构图,(下)探针上布线的SEM图,比例尺6 μm[162];(e)左图:可注射的多功能光遗传学探针结构图,右图:连接外部RF功率接收器的探针植入自由移动的小鼠脑中的照片[8];(f)植入了微型化无线光遗传学探针的自由移动的小鼠在功率发射装置内的照片,插图:微型探针及功率发射装置的示意图[97];(g)无线微型柔性光遗传学系统,膜片型系统植入小鼠坐骨神经部位(左)和细丝型系统植入小鼠脊髓硬膜外腔(右)的示意图,插图:柔性系统的内部结构图[11];(h)利用CMOS图像传感器的可提供平面可寻址局部光刺激的植入式光遗传学平台的照片[163];(i)左图:可向脑
Fig. 10. (a) Schematic of fiber guide system based on cannula guide in earlier optogenetics research[13]; (b) photograph of fiber-LED-coupled implantable optogenetics stimulator, with fiber implanted into mouse brain, inset: each part and overall structure of stimulator[161]; (c) schematic of nerve probe with integrated LED light source and microelectrode, implanted into brain tissue, inset: SEM of probe, scale of 400 μm[14]; (d) microscope image of complex neuro-probe by combining electrical recording a
不同于以动物作为受试者的实验研究,人类临床应用的植入式光电子设备需要更多地考虑使用者的舒适程度。为了满足这一需求,除了对设备微型化有更高的要求,能量供给方式也要尽量采用完全无线的方式。但植入式固态电池的加入会阻碍设备的微型化,而满足动物组织植入深度的外场传输又不一定满足人类组织植入深度的要求,这些技术还需要更多的改进。未来更为理想的方式是植入式设备利用生物体内的能量实现自我驱动[171],这种方式在第五节中也有介绍。人类体内蕴含的能量比大多数动物的更丰富,能高效利用这些能量的植入式设备将更适合于人类临床引用。最为直接的方法是利用生物组织发出的光作为光源,即存储的化学能转变为光能 [172],该光源是完全生物相容的天然弱光源。也可利用生物体内其他能量为电子器件进行供电,如生物热能、生物化学能、生物机械能。实现生物能高效且安全的利用,也许会成为植入式电子设备与有机生命体完全融合的关键。
人类临床应用对植入式光电子设备的生物相容性的要求也远远高于动物实验的。对于材料而言,生物相容性不仅要求无细胞毒性和最小的健康风险,而且还要求材料的生物功能可以使设备能够在植入位置执行所需功能[173]。对于封装而言,无毒性和密封性是基本要求,用于长期植入的设备还需要使用抗腐蚀性和高稳定性的封装方式。另外,无论是设备的内部单元还是外部封装,都可以用生物可降解或生物可吸收材料制成,更为先进的材料甚至能以受控的方式完全溶解,并且在浸入生物流体中具有可编程的溶解速率[6]。
此外,植入式光电子设备还有许多方面需要改进,例如更人性化的植入方式,应该以完全无痛为目标。新时代的医疗方式可以向完全的个性化医疗迈进,个性化医疗以个人的基因组、蛋白质组等信息为基础来设计治疗方案[174],其进步与生物医疗设备新技术的发展是密不可分的[44],而植入式光电子设备可以结合基因工程的方法、生物荧光的方法以及各种体内物质的检测方法,来完成个性化医疗的各部分任务,从而更有效地进行疾病的诊断和治疗,并改善人们的健康状况。
8 结束语
系统地描述了由无源器件和有源器件构成的植入式光电子设备的研究。各种光波导无源器件的形状大同小异,而制造材料的不同决定着性能的差异,新材料的研究会在较长时间内作为光波导器件开发的主要任务。另外,微型化制造技术的进步也使得复合结构被引入植入式光波导器件中,从而集成多种功能,未来的光波导器件可能会具有更精密的内部结构。分别对硅系材料、氮化镓系材料和砷化镓系材料的薄膜化工艺进行了详细介绍,以工艺缺陷的改进为思路,引出具有各方面优点的集成和互联工艺,并根据器件本身和生物组织的需求概括了常用的封装工艺,而这些工艺的产生都是来源于植入应用对光电子设备的尺寸、机械性质以及生物相容性等方面的要求。介绍的不同能量传输方式各有优点,但随着技术的进步,完全无线传输方式的缺陷将会被克服,无线的传输方式可能会取代有线的传输方式,新技术也会随之产生,如植入式的超微型可充电电池与几乎不受距离和干扰影响的外场充能系统的结合。介绍了基于各种不同光学原理的植入式光电子设备,使用了各种不同的结构部件,适用于各种不同的研究和应用场合,其中也用到一些性能优良的器件,如VCSEL,其窄发射光谱适用于高灵敏度和高精确度的感测,还有CMOS图像传感器,凭借着高度集成的结构和强大的功能,不仅可以用于植入式荧光成像设备,还可以通过优化在其他应用中发挥作用,而这两种器件是复杂精密的光激发和光检测设备微型化的典范。最后,对植入式光电子设备的未来发展进行了分析,总结了在研究和开发过程中,特别是将植入式设备推广至人类临床应用时面临的挑战。
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